Drug-repositioning in oncologia: nuovi impieghi terapeutici per i vecchi farmaci

Uno studio pubblicato sulla rivista Nature Cancer ha dimostrato che alcuni farmaci originariamente approvati ed impiegati per la cura di malattie diverse dal cancro possono, invece, risultare efficaci anche in oncologia

“Il modo più fruttuoso per scoprire un nuovo farmaco è partire da un vecchio farmaco” (James Black, premio Nobel per la Medicina nel 1988).

Negli ultimi decenni, gli studi compiuti sulla comprensione dei meccanismi molecolari alla base di numerose patologie – anche quelle oncologiche – hanno compiuto notevoli progressi. Tuttavia, la crescita esponenziale dei costi per lo sviluppo di nuovi farmaci ha delineato, nel contempo, un contesto poco favorevole all’introduzione di nuove opportunità terapeutiche.

Pertanto, la ricerca farmacologica si è necessariamente orientata verso un’innovativa strategia, più rapida ed economica rispetto a quella che caratterizza il tradizionale iter di sviluppo di ogni nuovo farmaco.

Questo nuovo approccio è denominato “drug-repositioning” (o “drug-repurposing”), letteralmente traducibile come “riposizionamento del farmaco”; tale espressione sta ad indicare l’insieme delle pratiche di indagine e di analisi dirette a determinare se un farmaco già noto possa essere impiegato nel trattamento di sintomatologie diverse da quelle descritte in etichetta. In pratica, attraverso il drug-repositioning, si cercano e testano nuove modalità di impiego per farmaci già approvati dalle competenti agenzie regolatorie internazionali e nazionali. 

A questa innovativa strategia è dedicato un interessante articolo – pubblicato nel 2020 su Signal Transduction and Targeted Therapy, una rivista del gruppo Nature – ove si evidenzia che lo sviluppo di un nuovo farmaco richiede un tempo compreso tra i 10 e i 17 anni. Invece, nell’ambito di un progetto di drug-repositioning risultano già disponibili parametri fondamentali (farmacocinetica, farmacodinamica, profilo di tossicità della molecola), circostanza che consente di saltare le fasi iniziali della ricerca e passare direttamente agli studi clinici sull’efficacia, con significativa riduzione dei tempi complessivi (che – in caso di riposizionamento del farmaco – sono contenuti in un tempo compreso tra i 3 ed i 9 anni) e dei costi di sperimentazione e sviluppo. 

Il citato articolo riporta che negli Stati Uniti soltanto il 5% dei farmaci oncologici che entrano negli studi clinici di Fase 1 viene poi approvato dalla competente autorità regolatoria (Food and Drug Administration). Inoltre, meno di un farmaco su tre supera la fase iniziale, denominata di “discovery” (cui è imputato il 35-40% della totalità dei costi e del tempo necessari per lo sviluppo di ogni farmaco), accedendo alle fasi successive.

Come appena evidenziato, un progetto di drug-repositioning può consentire una significativa riduzione dei tempi e dei costi normalmente richiesti per lo sviluppo e l’approvazione di una nuova molecola. Infatti, i costi della fase pre-clinica vengono quasi azzerati, mentre la Fase clinica 1 (nel corso della quale viene testata la sicurezza e la tollerabilità del farmaco nel volontario sano) non risulta necessaria, in quanto i dati relativi sono già disponibili nella documentazione della registrazione originale del farmaco. Quanto alla Fase clinica 2 (diretta a stabilire la sicurezza e, in parte, l’efficacia del farmaco nella popolazione di pazienti cui verrà somministrato), gli studi risultano agevolati, in quanto sono già note le informazioni relative alle dosi del farmaco da utilizzare e alle modalità di somministrazione. La Fase clinica 3 (diretta a confermare la sicurezza e l’efficacia del vecchio farmaco in una popolazione più ampia di pazienti) deve comunque essere eseguita, ma il complessivo studio clinico – e il suo eventuale successo – trova ampio supporto nell’estesa casistica di pazienti ai quali il farmaco era già stato prescritto nella sua storia precedente.

Per altro, possono risultare molto utili le molteplici fonti di informazioni sui farmaci già approvati: brevetti, documentazione relativa alla precedente approvazione e commercializzazione, bugiardini, articoli scientifici, osservazioni provenienti dalla pratica clinica.

Il drug-repositioning si avvale delle più sofisticate tecnologie di informatica, biologia e chimica attualmente disponibili. I progressi compiuti nei suddetti àmbiti hanno dotato la ricerca scientifica di sistemi in grado di evidenziare similitudini nei meccanismi molecolari di patologie diverse e tecniche di screening per testare rapidamente i farmaci su differenti linee cellulari. Mediante il tracciamento di mappe che rappresentano le affinità tra le molecole, i meccanismi coinvolti e le patologie è possibile evidenziare i punti di corrispondenza (indicativi delle probabilità che un determinato farmaco abbia effetto sul disturbo).

Nel campo delle attività di ricerca contro il cancro, un progetto di drug-repositioning muove – solitamente – da speciali banche ove sono raccolte migliaia di molecole (incluse alcune già approvate per l’uso in clinica); quindi, si valuta in modo sistematico quali di questi composti potrebbero essere candidabili per un eventuale impiego in oncologia. Talvolta si procede con un “approccio computazionale”, che comporta l’analisi di enormi quantità di dati riguardanti peculiari connotazioni, quali l’espressione genica e la forma delle molecole. Questo passaggio può essere eseguito attraverso la simulazione delle interazioni intercorrenti tra le molecole disponibili e potenziali bersagli presenti sulle cellule tumorali. In alternativa, si può ricorrere a tecniche che consentono la contemporanea valutazione di centinaia di composti in vitro o in vivo.

Avvalendosi di questo secondo approccio, un gruppo di ricercatori statunitensi del Broad Institute of MIT and Harvard di Cambridge (Massachusetts) e del Dana-Farber Cancer Institute di Boston ha compiuto un importante studio, pubblicato nel 2020 sulla rivista Nature Cancer. Nel corso di questa indagine sono stati testati 4518 composti farmacologici – già sviluppati e impiegati per malattie diverse dal tumore (tra cui diabete, infiammazione, alcolismo e colesterolo alto) – esaminando gli effetti di tali molecole in 578 linee cellulari tumorali umane. Tra questi farmaci, ne sono stati individuati ben 48 caratterizzati da potenziale efficacia per eventuali terapie oncologiche.

Con le seguenti parole, Steve Corsello (oncologo del Dana-Farber Cancer Institute e primo autore dello studio) ha commentato i risultati della ricerca: “Alcuni dei farmaci individuati hanno dimostrato di riuscire a uccidere le cellule tumorali con procedimenti finora non conosciuti. La maggior parte dei farmaci antitumorali esistenti agisce bloccando l’attività di alcune proteine, ma stiamo scoprendo che i composti agiscono anche attraverso altri meccanismi. Infatti, alcuni dei farmaci individuati dallo studio come aventi potere antitumorale sembrano agire non inibendo una proteina, come ci si aspettava, bensì attivando una proteina o stabilizzando un meccanismo di interazione tra due proteine. L’aver compreso come questi farmaci uccidono le cellule tumorali ci fornisce un punto di partenza per lo sviluppo di nuove terapie”.

Nonostante il progressivo incremento dei progetti di drug-repositioning, nella comunità scientifica permane ancora qualche dubbio alimentato da quanti tendono a ridimensionare l’importanza di tale pratica, considerandola un semplice complemento (anziché una valida alternativa) al processo di sviluppo di un farmaco.

Innanzitutto, viene rilevato che non tutti i laboratori di ricerca dispongono delle specifiche competenze e tecnologie necessarie per lo sviluppo di programmi sistematici di riposizionamento.

Ulteriori perplessità muovono dal fatto che sebbene ciascun farmaco destinato ad un eventuale riposizionamento abbia già superato la Fase clinica 1 della sperimentazione (ovvero, sia stato dichiarato non tossico per l’uomo nelle dosi e nei tempi di somministrazione testati), è necessario che il medesimo farmaco – ai fini dell’approvazione per un suo nuovo e diverso impiego – superi i test delle Fasi cliniche 2 e 3, che solitamente portano a scartare rispettivamente il 68% e il 40% delle molecole.

Inoltre, i test effettuati durante la Fase clinica 1 su una molecola possono essere considerati validi a condizione che si mantengano inalterate dosi e modalità di somministrazione anche per la nuova applicazione terapeutica. Insomma, un farmaco che si dimostra efficace a un determinato dosaggio per la sua originale indicazione può necessitare di notevoli aggiustamenti in termini di dosaggio e di modalità di somministrazione prima di essere impiegato con successo per il trattamento di una diversa condizione patologica; in tal caso i relativi test clinici vanno ripetuti, con inevitabile incremento di tempi e costi.

Infine, a complicare un progetto di drug-repositioning possono intervenire fattori di carattere burocratico; si pensi ai brevetti da cui possono essere coperte alcune delle molecole che si intende riproporre per un nuovo utilizzo, oppure agli ostacoli che talvolta vengono frapposti all’approvazione finale da parte delle agenzie competenti all’immissione dei farmaci sul mercato.

Dunque, in ogni progetto di drug-repositioning la solida base di partenza costituita dagli studi già ultimati per una specifica molecola nella sua indicazione originale vale a ridurre, ma non ad eliminare completamente il rischio di fallimento, eventualità che ricercatori e aziende farmaceutiche non possono escludere.

Nonostante le citate obiezioni, il fenomeno del drug-repositioning – in virtù dell’aumento esponenziale dei dati archiviati e della concreta possibilità di procedere al riesame di tutte le conoscenze disponibili – appare destinato ad offrire un contributo sempre più significativo alle attività di ricerca farmacologica, anche nell’ambito della medicina oncologica.

Al riguardo, va profilandosi il coinvolgimento di una nuova generazione di ricercatori, impegnati – in un’ottica interdisciplinare e con il fondamentale supporto offerto dalle moderne tecnologie – nella valorizzazione di queste preziose conoscenze, in funzione di terapie contro il cancro sempre più efficaci e personalizzate.

Avv. Michele Ametrano

Fonti:

• Zhe Zhang, Li Zhou, Na Xie, Edouard C. Nice, Tao Zhang, Yongping Cui, Canhua Huang – “Overcoming cancer therapeutic bottleneck by drug repurposing” in Signal Transduction and Targeted Therapy – Nature (2020);
• Steven M. Corsello, Rohith T. Nagari, Todd R. Golub et al. – “Discovering the anticancer potential of non-oncology drugs by systematic viability profiling” in Nature Cancer (2020).

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