L’effetto sinergico di due molecole immuno-oncologiche nella cura di alcuni tumori in fase avanzata

Numerosi studi hanno dimostrato che è possibile ottenere un significativo incremento della sopravvivenza dei pazienti oncologici per diverse tipologie di tumore particolarmente difficili da trattare in fase avanzata, grazie all’azione congiunta di due molecole immuno-oncologiche: nivolumab e ipilimuma

In tempi recenti, l’ultima rivoluzionaria frontiera della lotta contro i tumori è rappresentata dalla immunoterapia, approccio terapeutico che sta dimostrando una efficacia crescente nel trattamento di diverse neoplasie.

L’immunoterapia mira a combattere il tumore mediante la stimolazione dall’esterno del sistema immunitario, che rappresenta il naturale apparato di difesa del corpo umano. In effetti, le cellule appartenenti al sistema immunitario costituiscono un vero e proprio sistema di controllo del nostro organismo e, solitamente, si attivano contro tutto quanto riconoscono come estraneo al fine di eliminarlo. Tuttavia, nel caso dei tumori, le cellule mutate pongono in essere strategie volte ad eludere il controllo del sistema immunitario; così, le cellule tumorali – ingannando i meccanismi di riconoscimento del sistema immunitario – aumentano di numero, modificano le proprie caratteristiche e assumono la capacità di invadere parti del corpo anche distanti dall’organo di origine del tumore primitivo.

L’immunoterapia è in grado di bloccare questo meccanismo di mascheramento posto in atto dalle cellule cancerogene; pertanto, il sistema immunitario – non più ingannato – riesce a combattere il tumore.

Nello sviluppo dell’immunoterapia si è rivelata fondamentale la scoperta dei checkpoint immunologici, ossia le molecole coinvolte nel succitato meccanismo di elusione attuato dal tumore nei confronti del sistema immunitario. I farmaci immunoterapici impiegati nella pratica clinica sono anticorpi monoclonali inibitori di questi checkpoint immunologici; tali farmaci, togliendo il freno all’attivazione dei linfociti T, sono potenzialmente in grado di riattivare la risposta immunitaria antitumorale.

Numerosi studi internazionali hanno evidenziato che è possibile ottenere un significativo incremento della sopravvivenza dei pazienti oncologici per diverse tipologie di tumore particolarmente difficili da trattare in fase avanzata, grazie all’azione congiunta di due distinte molecole immuno-oncologiche: nivolumab e ipilimumab.

I primi studi sulle combinazioni delle suddette molecole immuno-oncologiche sono partiti dal melanoma avanzato. Al riguardo, meritevole di citazione è lo studio internazionale di fase III “CheckMate 067” – risalente ad alcuni anni fa e pubblicato sulla rivista Journal of Clinical Oncology – che ha segnato un importante progresso nella lotta contro questo grave tumore della pelle. La relativa indagine era mirata a valutare l’efficacia, su 945 pazienti colpiti da tale neoplasia, della somministrazione combinata di nivolumab e ipilimumab (già impiegati nella pratica clinica, ma singolarmente, contro il melanoma avanzato), rispetto alla somministrazione di uno soltanto dei due farmaci in monoterapia. Dallo studio è emerso che l’azione congiunta dei due anticorpi monoclonali ha aumentato la sopravvivenza a 5 anni dall’interruzione del trattamento nel 52% dei pazienti. L’impatto della combinazione dei due farmaci sulla sopravvivenza mediana globale si è rivelato pertanto decisivo, ove si consideri che – prima dell’introduzione dell’immuno-oncologia – l’aspettativa di sopravvivenza nei pazienti affetti da melanoma metastatico risultava pari a circa 6-9 mesi, la maggior parte dei decessi si verificava dopo soltanto 2 anni e la percentuale dei pazienti ancora in vita a 5 anni era inferiore al 5%.

In tempi più recenti, un altro importante studio internazionale di fase III “CheckMate 9LA” – pubblicato sulla rivista The Lancet Oncology – si è concentrato sugli effetti della combinazione delle due citate molecole immuno-oncologiche sul tumore al polmone non a piccole cellule metastatico (NSCLC), la neoplasia più comune che può colpire questo organo. La relativa indagine si proponeva di verificare, su un gruppo selezionato di 719 pazienti affetti da tale malattia, l’efficacia in termini di sopravvivenza globale della somministrazione combinata di nivolumab e ipilimumab, associata a soltanto due (anziché agli ordinari 4-6) cicli di chemioterapia, rispetto al solo trattamento chemioterapico. Lo studio ha dimostrato che la duplice terapia immuno-oncologica (costituita da nivolumab più ipilimumab, in associazione con due cicli di chemioterapia) ha ridotto il rischio di morte del 31% rispetto alla terapia costituita unicamente dalla chemioterapia. Inoltre, la sopravvivenza ad un anno dall’interruzione del nuovo trattamento ha raggiunto il 63% rispetto al 47% conseguito per effetto della sola chemioterapia. Fondamentale beneficio di questo innovativo schema terapeutico è costituito dall’impiego di cicli limitati di chemioterapia, con significativa riduzione in termini di tossicità ed effetti collaterali e – dunque – con notevole beneficio psicologico per ogni paziente.

Comunque, oltre a quelli menzionati, numerosi altri studi internazionali di fase III hanno dimostrato l’efficacia della combinazione delle due molecole immuno-oncologiche in diversi tumori particolarmente difficili da trattare in fase avanzata, come il carcinoma a cellule renali a rischio intermedio e sfavorevole, il mesotelioma maligno della pleura e il carcinoma del colon-retto. Attualmente, la combinazione di nivolumab in associazione con ipilimumab è utilizzata anche per il trattamento in prima linea dei pazienti adulti affetti da queste gravi neoplasie.

A questo punto, al fine di evidenziare un ulteriore e interessante profilo in merito all’effetto combinato delle due molecole immuno-oncologiche, è opportuno segnalare un altro importante studio – coordinato dall’Università La Sapienza di Roma e pubblicato su Journal of Translational Medicine – che ha sottoposto per la prima volta la combinazione di nivolumab e ipilimumab a valutazione agnostica, vale a dire indipendentemente dall’organo colpito dal tumore. In particolare, si è trattato di una metanalisi che ha preso in considerazione 7 precedenti studi condotti tra il 2010 e il 2020 su un totale di 2423 pazienti oncologici (affetti da melanoma, sarcoma, mesotelioma, tumore allo stomaco, tumore alla vescica, tumore al polmone a piccole cellule e non a piccole cellule). Tra i suddetti pazienti, 1313 erano stati trattati con nivolumab in associazione con ipilimumab, gli altri 1110 soltanto con nivolumab.

Dalla comparazione degli esiti dei distinti trattamenti è emerso che la combinazione di nivolumab e ipilimumab ha dimostrato un’efficacia agnostica, vale a dire trasversale ed a prescindere dal tipo di tumore. In particolare ha incrementato le risposte del 68% e ha ridotto il rischio di progressione della malattia del 20% e di morte del 13% rispetto alla monoterapia soltanto con nivolumab.

Queste le parole di Paolo Marchetti, primo autore dello studio: “L’effetto sinergico delle due molecole non è meramente additivo, ma consente una notevole amplificazione delle risposte, migliorandone la velocità, l’entità e la durata. Così è possibile ottenere un controllo dei sintomi più consistente e rapido. Nivolumab più Ipilimumab è il primo esempio di combinazione di molecole che agiscono in modo complementare sul sistema immunitario e che permettono di raggiungere risultati clinici importanti. Questo approccio basato sui meccanismi di risposta e resistenza rappresenta un primo passo verso l’immuno-oncologia di precisione, superando il modello della medicina basata sulla stratificazione dei pazienti in base a fattori predittivi di risposta. Quest’ultimo modello è volto a ridurre il numero di pazienti da trattare per ottenere un vantaggio clinicamente rilevante, mentre il modello agnostico consente di ampliare il numero di pazienti che possono trarre vantaggio da una specifica modalità terapeutica”.

Avv. Michele Ametrano

FONTI:

• Jedd D. Wolchok, Vanna Chiarion-Sileni, Rene Gonzalez, Piotr Rutkowski, Jean Jacques Grob, C. Lance Cowey, Christopher Lao, Dirk Schadendorf, Pier Francesco Ferrucci, Michael Smylie, Reinhard Dummer, Andrew Hill, John B. A. G. Haanen, Michele Maio, Grant A. McArthur, Dana Walker, Joel Jiang, Christine E. Horak, James M. G. Larkin, F. Stephen Hodi – “Update results from a phase III trial of nivolumab (NIVO) combined with ipilimumab (IPI) in treatment-naive patiens (pts) with advanced melanoma (MEL) (CheckMate 067)” in Journal of Clinical Oncology (2016).
• Luis Paz-Ares, Tudor-Eliade Ciuleanu, Manuel Cobo, Michael Schenker, Bogdan Zurawski, Juliana Menezes, Eduardo Richardet, Jaafar Bennouna, Enriqueta Felip, Oscar Juan-Vidal, Aurelia Alexandru, Hiroshi Sakai, Alejo Lingua, Pamela Salman, Pierre-Jean Souquet, Pedro De Marchi, Claudio Martin, Maurice Pérol, Arnaud Scherpereel, Shun Lu, Thomas John, David P. Carbone, Stephanie Meadows-Shropshire, Shruti Agrawal, Abderrahim Oukessou, Jinchun Yan, Martin Reck – “First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (CheckMate 9LA): an international, randomised, open-label, phase 3 trial” in The Lancet Oncology (2021).
• Paolo Marchetti, Andrea Botticelli, Antonio Paolo Ascierto, Giuseppe Curigliano, Diana Giannarelli – “Agnostic evaluation of ipilimumab and nivolumab association: a metanalysis” in Journal of Translational Medicine (2020).

Foto di paginemediche.it

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