L’enzima CAIX, il probabile punto debole dei tumori solidi

Uno studio di ricerca canadese pubblicato su Science Advances ha chiarito il ruolo dell’enzima CAIX nella progressione di tumori solidi e nella sopravvivenza cellulare, aprendo la strada a nuove strategie di cura

L’anidrasi carbonica IX (CAIX o ancora CA9) è una particolare isoforma proteica [1] dell’enzima anidrasi carbonica (o carbonato deidratasi, CAH), espressa in elevate concentrazioni in molti tipi di neoplasie umane. Si tratta, nello specifico, di proteine di membrana (in quanto correlate alla membrana cellulare), che potrebbero avere un ruolo determinante nella progressione dei tumori solidi.

Infatti, stando ad uno studio di ricerca canadese – i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Science Advances – proprio l’enzima CAIX potrebbe avere una funzione decisiva nell’oncogenesi, eventualità che lo renderebbe un possibile bersaglio terapeutico e, dunque, elemento di debolezza delle cellule tumorali.

Questo perché, come spiegano gli autori della ricerca, “all’interno dei tumori solidi si trovano aree di ipossia, ovvero regioni nelle quali c’è carenza di ossigeno: per sopravvivere in queste condizioni le cellule tumorali modificano il proprio metabolismo e attivano sistemi specifici che regolano il livello di acidità, che altrimenti risulterebbe troppo elevato all’interno della cellula”. Identificare nuove strategie che abbiano come bersaglio questi meccanismi, dunque, potrebbe essere un’occasione “per migliorare l’efficacia delle terapie nel microambiente tumorale”.

Nel loro studio – finanziato in parte dal Canadian Cancer Society Research Institute – i ricercatori si sono concentrati proprio su CAIX, che è fra gli enzimi indotti proprio dalla suddetta carenza di ossigeno e che aiuta la cellula a neutralizzare il pH acido. “Questo permette alle cellule non solo di sopravvivere in carenza di ossigeno, ma anche di diventare più aggressive e diffondersi nell’organismo”, spiegano gli autori.

Sulla base di questo assunto, grazie all’utilizzo di un composto che è ora in fase iniziale di sperimentazione clinica (SLC-11), gli studiosi hanno bloccato in modo efficace CAIX in animali di laboratorio con tumori del seno, del cervello e del pancreas. Dagli esperimenti iniziali, tuttavia, era però emerso che l’efficacia del trattamento non era sempre alta e che ad influenzare i risultati potevano essere altre caratteristiche delle cellule.

Da qui l’idea di usare un approccio tecnologicamente molto avanzato proprio per comprendere meglio i meccanismi alla base di queste differenze di efficacia: il cosiddetto synthetic lethal screen. Nella pratica, lavorando con estrema precisione sul DNA, i ricercatori hanno eliminato un gene alla volta (oltre a CAIX) per identificare quali combinazioni (CAIX + gene eliminato) si fossero rivelate letali per la cellula tumorale.

L’analisi ha messo in evidenza, dunque, il ruolo che l’enzima CAIX gioca nel processo di morte programmata della cellula chiamato ferroptosi, un processo di morte cellulare legato all’accumulo di specie reattive all’ossigeno (ROS) e allo stato metabolico della cellula; la ferroptosi, come suggerisce l’etimologia, è dipendente dal ferro ed è caratterizzato dall’accumulo di perossidi lipidici. Il fenomeno, geneticamente e biochimicamente distinto da altre forme di morte cellulare regolata come la più nota apoptosi [2], è stato identificato solo recentemente, ma numerosi studi lo hanno già messo in relazione con diversi tipi di tumore solido. E come spiegano i ricercatori, “l’enzima CAIX, grazie al suo ruolo di regolatore del pH, protegge le cellule tumorali dalla morte per ferroptosi”.

Lo studio, dunque, evidenzia la funzione che CAIX assume nella protezione delle cellule cancerose: l’enzima ne favorisce la sopravvivenza e la proliferazione, pertanto rappresenta un possibile bersaglio sul quale incentrare nuove strategie terapeutiche. “Nel nostro studio – concludono gli autori – abbiamo dimostrato un nuovo meccanismo attraverso il quale CAIX aiuta la sopravvivenza delle cellule tumorali, bloccando la morte mediata da ferroptosi. Questo apre la strada a strategie di trattamento innovative che possano aumentare l’attività di composti in grado di indurre questo tipo di morte programmata nei tumori solidi”.

[1] In biochimica, si definisce isoforma proteica (o, più comunemente, isoforma) una delle versioni di una stessa proteina che presenti alcune piccole differenze rispetto alle altre, spesso dovute a fenomeni di splicing alternativo o a modificazioni post traduzionali.

[2] In biologia, il termine apoptòsi indica una forma di morte cellulare programmata che presenta il coinvolgimento delle caspasi, un gruppo di proteasi con cisteina nel sito attivo.

FONTE:

• Dedhar S., Vizeacoumar F.J, et al., Genome-wide synthetic lethal screen unveils novel CAIX-NFS1/xCT axis as a targetable vulnerability in hypoxic solid tumors, in Science Advances, 08/2021.

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