Medicina personalizzata in oncologia: presentazione del Libro Bianco

In questi giorni, una rete di associazioni di pazienti ha presentato un Libro Bianco sulla medicina personalizzata in oncologia, contenente le raccomandazioni per un impegno delle Istituzioni a sostenere un equo accesso alle innovazioni tecnologiche e alla presa in carico globale dei pazienti

Negli ultimi decenni, la scienza medica – relativamente alle attività di ricerca e alla applicazione di nuove terapie – è stata interessata da un progressivo cambiamento di prospettiva. In particolare, da un approccio maggiormente orientato verso la popolazione in generale e finalizzato alla valutazione dell’efficacia dei farmaci in misura statisticamente solida e attendibile (attraverso l’analisi e la misurazione della risposta media nei pazienti rispetto al particolare caso clinico), la medicina ha gradualmente focalizzato l’attenzione verso il singolo individuo.

Tale innovativo approccio si identifica nella medicina personalizzata (definita anche  “medicina di precisione”), consistente in quell’insieme di strategie preventive, diagnostiche e terapeutiche commisurate in modo specifico ed ottimale ad ogni singolo paziente.

Il percorso verso la medicina di precisione – nelle sue fasi iniziali – ha tratto notevole impulso dalla scoperta degli anticorpi monoclonali (mAB), avvenuta nel 1975 ad opera di Georges Kohler e César Milstein, i quali misero a punto la tecnica per la sintesi di tali anticorpi. Nel 1984 i due ricercatori, insieme a Niels K. Jerne, furono insigniti del premio Nobel per la Medicina per questa rivoluzionaria scoperta.

La prima terapia mirata e di precisione, in grado di incidere sull’evoluzione di un tumore umano, è stata caratterizzata proprio da un anticorpo monoclonale, il “rituximab”, capace di agire bloccando il marcatore CD20 (a sua volta individuato grazie a un anticorpo), specifico dei linfociti B che proliferano in modo incontrollato in diversi linfomi e leucemie.

Ulteriore fondamentale contributo allo sviluppo della medicina di precisione è stato reso dalla genomica e dalle tecnologie ad essa collegate; queste ultime, in grado di analizzare il patrimonio genetico individuale, sono enormemente progredite negli ultimi anni, anche dal punto di vista dell’efficienza di prestazione e della riduzione dei costi. L’analisi genomica del paziente consente la rapida individuazione nel suo DNA di geni mutati, che possono costituire la causa di una patologia in atto, oltre ad avere una valenza diagnostica per il riconoscimento di essa. Questi geni mutati possono essere anche indicatori di una predisposizione (ossia di una maggiore probabilità rispetto a un altro soggetto che non ne sia portatore) di sviluppare una determinata patologia, oppure indicatori della probabile evoluzione di quella patologia e della sua prognosi, o – ancora – marcatori predittivi (vale a dire, utili alla previsione di una maggiore o minore capacità di risposta a un determinato trattamento terapeutico).

Come è noto, il tumore costituisce una massa di tessuto originata da un difetto genico (quindi del DNA) che comporta la crescita incontrollata di cellule. Solitamente, la classificazione delle neoplasie è compiuta in base alla zona dell’organismo in cui esse si sviluppano, tuttavia i progressi nella ricerca scientifica hanno consentito di comprendere che ogni singola mutazione del DNA e dei geni coinvolti rende ciascun tumore unico. 

Negli ultimi anni si è progressivamente consolidato un modello che fonda il trattamento medico sulle alterazioni genetiche del tumore (e non più sull’organo sede del tumore medesimo), mediante l’impiego di test di sequenziamento genico e l’utilizzo di terapie mirate. Peraltro, numerosi studi dimostrano che dall’identificazione di specifiche mutazioni del tumore derivano migliori risultati clinici per molti pazienti, unitamente ad una maggiore aderenza terapeutica al trattamento ed al miglioramento della qualità di vita.

Oggi, è opinione condivisa dalla comunità medica – in virtù dei notevoli progressi compiuti dalla ricerca scientifica – che esistono oltre 200 diverse tipologie di malattia oncologica, in ognuna delle quali è possibile rilevare delle mutazioni geniche che ne guidano la crescita e la diffusione. Inoltre, è notorio che anche i fattori ambientali e lo stile di vita (sedentarietà, obesità, fumo, virus et cetera) possono costituire fattori causali delle mutazioni. Questa diffusa e radicata consapevolezza, peraltro rafforzata dalla circostanza che in molti casi le terapie tradizionali non risultano efficaci, ha stimolato l’esigenza di passare da un approccio fondato sul “farmaco per tutti” allo sviluppo di farmaci mirati che permettono ai medici di operare scelte sempre più ponderate in funzione del profilo genetico e delle caratteristiche personali di ogni singolo paziente, per strategie più efficaci e con minori effetti collaterali. Trattasi della oncologia di precisione che – unitamente alla presa in carico del paziente e al suo coinvolgimento nella gestione della malattia – costituisce il vero fulcro della medicina personalizzata.

In tempi recenti sono state individuate numerose alterazioni genomiche (vale a dire, del patrimonio di geni) che hanno permesso una più precisa definizione dei tumori, proprio in funzione delle mutazioni da cui traggono origine e – in virtù di queste scoperte – anche l’approccio terapeutico è progressivamente cambiato. Infatti, per alcune tipologie di tumore, l’oncologia molecolare ha deviato l’attenzione da una medicina incentrata sull’impiego di terapie citotossiche non selettive, ad una medicina caratterizzata da una terapia personalizzata per uno specifico tumore (targeted therapy), inclusa l’immunoterapia.  A differenza della chemioterapia che esercita la propria azione in maniera indistinta, provocando la distruzione tanto delle cellule tumorali quanto delle cellule sane, la terapia a bersaglio molecolare agisce su una molecola precisamente individuata che risulta essere esclusivamente o particolarmente espressa nelle cellule del tumore.

Dunque, ai fini dell’individuazione di pazienti oncologici che possano trarre beneficio da trattamenti medici personalizzati si rendono necessari i test genomici che consentono di ricavare una sorta di identikit genetico del tumore. Per l’analisi del DNA tumorale è possibile ricorrere alla “Next Generation Sequencing”, una metodica che permette la contemporanea identificazione di tutti i diversi tipi di alterazioni genomiche in più geni in una singola analisi con profilazione genomica ampia (Comprehensive Genomic Profiling). Questa metodica consente di individuare le mutazioni del DNA responsabili della crescita del tumore, fornendo informazioni determinanti ai fini delle scelte terapeutiche più efficaci per ogni singolo paziente.

In ambito oncologico, la medicina di precisione ha comportato un nuovo approccio nella gestione di ciascun singolo paziente ed ha conseguito diversi importanti risultati, modificando lo standard di trattamento di alcune neoplasie e individuando nuovi trattamenti terapeutici rivelatisi confortanti sul piano degli esiti; oltre al già citato rituximab, va citato l’“imatinib” (piccola molecola per la leucemia mieloide cronica), l’“acido retinoico tutto-trans (o ATRA)” (per la leucemia promielotica), il “trastuzumab” (anticorpo per un tipo di tumore della mammella).

Per quanto affascinante in merito alle prospettive future in termini di ricerca e di applicazione, la medicina personalizzata necessita di notevoli costi economici.

Al riguardo, basti pensare che attualmente non tutti i test genomici sono rimborsati dal Servizio Sanitario Nazionale, potendo essere eseguiti soltanto privatamente oppure all’interno degli istituti scientifici o accademici.

Questo pone seri interrogativi in merito alla effettiva sostenibilità della medicina personalizzata ed al suo equo accesso per tutti i pazienti.

Al riguardo, merita una menzione la recente presentazione del primo “Libro Bianco sulla medicina personalizzata in oncologia” – stilato dal Gruppo APMP (Associazioni Pazienti insieme per il diritto alla Medicina Personalizzata in oncologia) che raccoglie 11 Associazioni impegnate nella lotta ai tumori – contenente i seguenti punti fondamentali:

1. Introduzione dei test di profilazione genomica all’interno dei Livelli Essenziali di Assistenza.
2. Rimborso dei farmaci che dovessero risultare adatti al target individuato, anche se non approvati con quella indicazione.
3. Istituzione dei “Molecular Tumor Board” (MTB), gruppi disciplinari che valutino la scelta terapeutica più adatta per ogni singolo paziente.
4. Individuazione e accreditamento dei centri specializzati dove sia possibile accedere a test di profilazione genomica di qualità sull’intero territorio nazionale.
5. Costituzione di una piattaforma informatica che archivi i dati relativi alle profilazioni e aiuti la ricerca scientifica.
6. Informazione capillare per i pazienti e formazione per il personale sanitario.
7. Maggiore informazione sugli studi scientifici di medicina di precisione.
8. Finanziamento della ricerca in questo settore.
9. Tutela della privacy dei pazienti.
10. Coinvolgimento delle associazioni nell’individuazione delle modalità di accesso ai test genomici e nella valutazione dei Molecular Tumor Board.

Questo testo riporta la voce delle istituzioni unitamente ai pareri di autorevoli esperti (oncologi, genetisti, anatomopatologi, farmaco-economisti, sociologi e psicologi) sul tema dell’oncologia di precisione e segna un primo passo nel percorso per sostenere il diritto alla medicina personalizzata in Italia.

In tal senso, si rende necessaria un’azione che promuova l’implementazione di “Percorsi Diagnostici Terapeutici Assistenziali” (PDTA) e una corretta informazione che generi una diffusa consapevolezza e offra concreto sostegno ai processi decisionali.

Riportiamo le parole pronunciate da Nello Martini, Presidente di Fondazione Ricerca e Salute: “È fondamentale passare a un nuovo modello di organizzazione sanitaria, quello mutazionale. Sarebbe auspicabile la costituzione di una rete nazionale interconnessa di Molecular Tumor Board e dei Centri Specialistici Regionali per l’esecuzione dei test di profilazione genomica. Ciò risulta necessario non solo per rilevare le alterazioni molecolari che permettano di trattare con i farmaci druggable (vale a dire, attivi sulla mutazione), ma anche per indirizzare i malati nei centri dove sono attivi studi clinici con l’impiego di farmaci druggable non ancora autorizzati. L’Osservatorio sulle Sperimentazioni Cliniche dovrebbe essere aperto dalla Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ai Molecular Tumor Board, in modo da poter inserire tempestivamente i pazienti nelle sperimentazioni e cominciare quanto prima trattamenti specifici. In questo modo i centri di ricerca potrebbero contare su un bacino più ampio di pazienti, con vantaggio sia dei malati sia della ricerca italiana, che diventerebbe più competitiva a livello internazionale”.

La formazione di una nuova generazione di medici e ricercatori, capaci di promuovere e guidare questa trasformazione, insieme ad un approccio multidisciplinare integrato comprensivo di tutti gli specialisti coinvolti nell’iter diagnostico e terapeutico, costituiscono condizioni indispensabili affinché la medicina personalizzata possa diventare – al più presto – una realtà e un diritto per il più ampio numero di pazienti.

Avv. Michele Ametrano

Fonti:

• Georges Kohler, César Milstein – “Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity” in Nature (1975). Link: https://www.nature.com/articles/256495a0
• Sarah Bowdin, Peter N. Ray, Ronald D. Cohn, M. Stephen Meyn – “The genome clinic: a multidisciplinary approach to assessing the opportunities and challenges of integrating genomic analysis into clinical care” in Human Mutation (2014). Link: https://doi.org/10.1002/humu.22536
• Jeffrey Gagan, Eliezer M. Van Alen – “Next-generation sequencing to guide cancer therapy” in Genome Medicine (2015). Link: https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-015-0203-x
• Francis S. Collins, Harold Varmus – “A new initiative on precision medicine” in New England Journal of Medicine (2015). Link: https://doi.org/10.1056/NEJMp1500523
• Agenzia DiRE – “Presentato il primo libro bianco sulla medicina personalizzata in oncologia” (2021). Link: https://www.dire.it/27-04-2021/626824-presentato-il-primo-libro-bianco-sulla-medicina-personalizzata-in-oncologia/

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