Carcinoma cutaneo a cellule squamose: un nuovo farmaco immunoterapico per i malati più gravi

Il carcinoma cutaneo a cellule squamose è la seconda forma più diffusa di tumore epidermico. Anche in Italia è stata approvato e reso rimborsabile il primo farmaco immunoterapico, specifico per il trattamento delle forme metastatiche o localmente avanzate

La pelle costituisce l’organo maggiormente esteso del corpo umano e assolve a funzioni fondamentali (protezione del corpo dai traumi, barriera contro le sostanze pericolose in grado di penetrare nell’organismo, regolazione della temperature corporea, mantenimento dell’equilibrio idro-elettrolitico, percezione del dolore e di stimoli sgradevoli, contributo alla  sintesi della vitamina D). Ogni condizione o patologia che interferisca con le sue funzioni o con il suo aspetto può ripercuotersi sul benessere fisico e mentale. 

Molte alterazioni della superficie cutanea sono circoscritte ad essa, tuttavia – in taluni casi – la pelle può fornire indizi relativi a disturbi che interessano l’intero organismo; pertanto, nel corso della valutazione dei problemi cutanei, possono rendersi necessari esami più approfonditi finalizzati alla individuazione di una eventuale patologia interna.

Tra le forme maggiormente diffuse di tumore della pelle, il carcinoma cutaneo a cellule squamose (o “carcinoma spinocellulare”) rappresenta, per incidenza, il secondo tumore della pelle dopo il “carcinoma basocellulare”. Questa neoplasia può risultare alquanto invalidante dal punto di vista estetico (in quanto interessa principalmente parti visibili, come volto, collo, mani, braccia e gambe) e provocare un doloroso impatto a livello psicologico.

Prima di procedere nella trattazione relativa a tale forma tumorale, segnaliamo tra gli altri tumori dermatologici maligni il “melanoma maligno” e, tra quelli più rari, il “cancro di Paget”, la “micosi fungoide”, il “carcinoma a cellule di Merkel”, il “linfoma cutaneo” e il “sarcoma di Kaposi”.

Dunque, il carcinoma cutaneo a cellule squamose è il tumore delle cellule (appunto) squamose, ossia i “cheratinociti”, i quali costituiscono la struttura cellulare principale dell’epidermide (lo strato esterno della pelle).

Questa neoplasia si forma tendenzialmente nelle aree del corpo più esposte ai raggi solari ultravioletti (il viso, il labbro inferiore, le orecchie, il naso, la guancia e la palpebra, oltre ai dorsi di mani e avambracci nonché – negli individui affetti da calvizie – al cuoio capelluto), provocando lesioni evidenti, oltre che dolorose e deturpanti; ma può svilupparsi anche in ogni zona della cute minimamente esposta al sole e, in alcuni casi, finanche all’interno del cavo orale.

Questo tumore si manifesta negli uomini con frequenza tripla rispetto alle donne; in particolare, aggredisce gli uomini soprattutto nella regione testa-collo, mentre le donne sono colpite maggiormente negli arti superiori.

Fattori di rischio

Come già accennato, gli individui a maggior rischio di sviluppare tale grave malattia sono coloro che – nel corso della vita – sono stati maggiormente esposti al sole, con particolare predisposizione degli individui biondi e con pelle chiara (fototipo I e II), rispetto a quelli con pelle scura.

Ulteriori fattori di rischio per l’insorgenza di questo tumore sono l’età avanzata e la condizione di immunosoppressione, derivante da altre patologie (ad esempio, l’HIV) o da terapie farmacologiche (come nel caso delle persone sottoposte a trapianto di organo, le quali sono esposte al rischio di insorgenza di carcinoma cutaneo a cellule squamose da 65 a 250 volte superiore rispetto alla popolazione in generale a causa della terapia farmacologica immunosoppressiva impiegata al fine di evitare il rigetto dell’organo trapiantato).

Un altro importante fattore di rischio è rappresentato dalla esposizione solare occupazionale. Infatti, i lavoratori appartenenti ad alcune categorie professionali (muratori, agricoltori, giardinieri, pescatori) sono maggiormente colpiti da questo tumore in quanto svolgono la propria attività prevalentemente all’aperto e in situazione di esposizione ai raggi solari.

I carcinomi cutanei professionali risultano ampiamente sottostimati. In Europa, circa 15 milioni di lavoratori (per il 90% uomini) sono esposti ai raggi ultravioletti. Al riguardo, è opportuna l’adozione di programmi di prevenzione e sicurezza solare, per disciplinare e migliorare i comportamenti dei lavoratori, limitare il numero di scottature e i danni da fotoesposizione cronica, mettendo a disposizione adeguati servizi diagnostici. 

Come già accennato, fattore primario di rischio comunemente riconosciuto per questo tumore è rappresentato dalla prolungata esposizione ai raggi ultravioletti del sole; pertanto, al fine di prevenire l’insorgenza di questa neoplasia, è necessario – fin dall’infanzia – evitare il sole e ridurre le attività all’aperto nei momenti della giornata durante i quali i suoi raggi sono particolarmente intensi (nel caso in cui questo non sia possibile, è consigliabile indossare indumenti protettivi e utilizzare filtri solari con adeguati fattori di protezione).   

Diagnosi del tumore

Al momento della sua prima insorgenza, questo tumore si presenta con la comparsa di qualche macchia sulla pelle. Progressivamente, si manifesta sotto forma di placche, noduli o lesioni verrucose. Talvolta, tende a ulcerarsi (raramente con sanguinamento). In fase avanzata, può svilupparsi nel tessuto sottostante.

Durante una visita completa, il dermatologo valuta la storia personale e familiare del paziente e procede ad un accurato esame visivo della pelle con il supporto della epiluminescenza, una speciale tecnica di ingrandimento e illuminazione della pelle.

Durante la visita dermatologia può risultare utile anche l’impiego della dermatoscopia, una tecnica diagnostica non invasiva che consente uno studio delle caratteristiche morfologiche dell’epidermide e del derma papillare, non visibili ad occhio nudo. Essa può costituire valido supporto nell’intero percorso gestionale della malattia (valutazione preoperatoria, monitoraggio degli esiti delle terapie, visite di controllo).

Quando vi è il sospetto della presenza di questa neoplasia, è opportuna una biopsia, durante la quale si procede al prelievo di una piccola porzione di tessuto da esaminare al microscopio, per diagnosticare con certezza la presenza del cancro cutaneo.

Ai fini della determinazione della prognosi e della decisione in merito al trattamento da intraprendere, occorre procedere alla stadiazione del tumore, che indica quanto la malattia è diffusa nell’organismo. Al pari dei carcinomi basocellulari, i carcinomi spinocellulari generano metastasi soltanto in rari casi e dopo molti anni dalla loro prima comparsa; ne consegue che loro rimozione avviene solitamente quando risultano ancora localizzati.

In caso di problemi al sistema immunitario, i carcinomi cutanei a cellule squamose possono essere ad elevato rischio di metastasi; pertanto in questi casi è indispensabile la stadiazione, che segue il sistema TNM. Secondo questo metodo, i tumori sono suddivisi in 4 stadi (I, II, III e IV), in base alla dimensione e alla posizione della malattia (T), al coinvolgimento dei linfonodi (N) e alla presenza di metastasi (M).

Trattamento del tumore

Nel caso di tumori di ridotte dimensioni, si procede a tempestiva rimozione chirurgica, con prognosi solitamente favorevole.

In effetti, la chirurgia rappresenta la prima opzione per il trattamento di questo tumore. In alcuni casi, l’intervento viene eseguito in anestesia locale (similmente ad una biopsia cutanea), ed è sufficiente alla completa asportazione del carcinoma.

Nella maggior parte dei casi, la tempestiva rimozione chirurgica del tumore conduce ad esiti favorevoli. Infatti, la sopravvivenza a lungo termine è buona, con oltre il 90% di pazienti radicalmente operati liberi da malattia a 5 anni dalla diagnosi. Tuttavia, si riscontra una percentuale di pazienti con malattia aggressiva (pari a circa il 5-7%) i quali, dopo l’intervento chirurgico, subiscono ricadute a livello locoregionale o metastasi a distanza.

In genere, il carcinoma a cellule squamose interessa soltanto l’area ad esso circostante. In alcuni casi, possono generarsi metastasi in parti distanti del corpo o nei linfonodi, arrivando agli organi circostanti, con esiti – talvolta – letali. Il rischio di diffusione aumenta per i tumori di diametro superiore a 2 centimetri o che crescono oltre i 2 millimetri di profondità, oppure per i tumori che si manifestano in prossimità delle orecchie e delle labbra, sulle cicatrici o nei tessuti attorno ai nervi.

Se il trattamento del tumore avviene prima della metastatizzazione, il paziente può essere curato con buone probabilità di successo. Invece, se il cancro si è metastatizzato, la probabilità di sopravvivenza nei cinque anni successivi alla diagnosi (pur con il trattamento) è soltanto del 34%.  

Comunque, si rende necessario un monitoraggio continuo dei pazienti negli anni seguenti al trattamento chirurgico, anche perché è stato stimato che circa il 30-50% sia a rischio di sviluppare un secondo tumore cutaneo a cellule squamose entro 5 anni dal primo. Inoltre, nei casi dei pazienti immunosoppressi, i tumori mostrano una crescita più rapida, con aumento da 5 a 10 volte della probabilità di recidive locali e del rischio di metastasi.

Il carcinoma a cellule squamose può essere trattato con il curettage e la elettroessiccazione; in tal caso, il tumore viene raschiato con un apposito strumento e, in seguito, l’area interessata viene trattata con un ago elettrico che brucia e distrugge le cellule tumorali residue.

Per i pazienti affetti da un carcinoma cutaneo a cellule squamose che si è ripresentato (e nei casi in cui il tumore sia di grandi dimensioni) si ricorre ad una particolare tecnica, ossia la chirurgia microscopicamente controllata di Mohs. Questa tecnica consente di eliminare strati sottilissimi di tessuto, sottoposti successivamente a osservazione microscopica: nel caso in cui sia ravvisata la presenza di cellule tumorali, si procede all’asportazione di un ulteriore strato, altrimenti ci si ferma. Tale approccio riduce notevolmente l’impatto dell’intervento sul piano delle conseguenze nell’aspetto estetico del paziente operato.

Talvolta, può risultare valido il ricorso alla chirurgia laser che viene utilizzata per vaporizzare le cellule del carcinoma.

In altri casi, si ricorre alla criochirurgia, che consiste nella distruzione del cancro con temperature estremamente fredde, mediante l’applicazione di azoto liquido.

Altre volte, il trattamento consiste nell’applicazione direttamente sul tumore di farmaci chemioterapici.

Talvolta, si può ricorrere alla terapia fotodinamica, consistente nell’applicazione sul tumore di un farmaco liquido che in poche ore si accumula all’interno delle cellule tumorali, rendendole sensibili a certi tipi di luce. A questo punto, l’area interessata viene colpita con una luce apposita che distrugge le cellule cancerose.

La radioterapia e la chemioterapia sistemica (estesa all’intero organismo) sono utilizzate con poca frequenza; alla prima si fa ricorso quando il tumore risulti diffuso in una parte circoscritta del corpo, mentre la seconda potrebbe essere utile nei casi in cui il tumore abbia raggiunto i linfonodi.

L’importanza dell’immunoterapia

Il carcinoma cutaneo a cellule squamose è caratterizzato dal più elevato tasso di mutazioni rispetto a qualsiasi altra neoplasia: oltre 5 volte in più rispetto al carcinoma polmonare e 4 volte in più rispetto al melanoma. Attraverso l’accumulo di queste mutazioni, di solito in risposta al danno della luce ultravioletta, un’area cutanea può progredire attraverso l’aumento dei livelli di displasia e trasformarsi in un carcinoma cutaneo a cellule squamose.

Tutto questo ha aperto la strada alla sperimentazione dell’immunoterapia nei pazienti con malattia avanzata. I farmaci immunoterapici hanno dimostrato una particolare efficacia nei tumori che presentano un alto carico mutazionale, che equivale a un elevato numero di rotture della catena del DNA.

In tempi recenti, a conforto di quei pazienti affetti da questo tumore in fase molto avanzata (casi nei quali la rimozione chirurgica comporterebbe esiti drammaticamente deturpanti) è stato adottato un nuovo standard di trattamento dimostratosi particolarmente efficace e duraturo (anche per gli individui più anziani).

Questa cura innovativa consiste nell’impiego di un farmaco immunoterapico, ossia il cemiplimab, il primo anticorpo monoclonale anti-PD-1 specifico per il trattamento del carcinoma cutaneo a cellule squamose avanzato. In particolare, questo farmaco è in grado di stimolare il sistema immunitario a riconoscere e aggredire le cellule tumorali. Il cemiplimab si lega al recettore del checkpoint immunitario PD-1 (proteina 1 di morte cellulare programmata), bloccandone la via di segnalazione; in tal modo, permette il corretto ripristino funzionale del sistema immunitario, aiutandolo a riconoscere e distruggere le cellule cancerose (arrestandone così la proliferazione).

I nuovi dati a lungo termine del cemiplimab sono stati documentati in un recente studio – presentato nel corso dell’ultimo congresso dell’American Society of Clinical Oncology – dal quale è emerso che, dopo tre anni di terapia, il 46% dei pazienti ottiene una riduzione del tumore quando trattato con tale farmaco, con un tempo medio di risposta di due mesi. Gli eventi avversi più comuni emergenti dal trattamento sono: stati di affaticamento (nel 35% dei casi), diarrea (nel 28% dei casi) e nausea (nel 24% dei casi).

Inoltre, lo studio ha mostrato per la prima volta l’analisi sulla qualità della vita dei pazienti: l’83% dei partecipanti ha dichiarato che è migliorata o rimasta stabile, mentre il 43% ha manifestato una riduzione clinicamente significativa del dolore entro i quattro mesi di trattamento.

Trattasi di una svolta nel trattamento del carcinoma cutaneo a cellule squamose, in virtù di risposte rapide, profonde e durature, nonché di un’elevata tollerabilità che rende l’immunoterapia particolarmente adatta anche ai pazienti più anziani.

La situazione in Italia

Nel nostro Paese questa patologia colpisce ogni anno circa 19.000 cittadini, comportando – per incidenza e complessità di gestione clinica – altissimi costi assistenziali per il Sistema Sanitario nazionale.

L’Agenzia Italiana del Farmaco ha stabilito – con determina del 15 Maggio 2020 pubblicata in Gazzetta Ufficiale (Serie Generale n. 134 del 26 Maggio 2020) – la rimborsabilità dal SSN del medicinale cemiplimab, con la sua indicazione in monoterapia “per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma cutaneo a cellule squamose metastatico o localmente avanzato che non sono candidati ad intervento chirurgico curativo o radioterapia curativa” (Articolo 1).

Finora, non vi erano terapie in grado di modificare il decorso della malattia avanzata, e le strategie disponibili (chemioterapia e terapie mirate) avevano un intento puramente palliativo, con l’obiettivo principale di tenere sotto controllo il tumore e migliorare la qualità della vita, diminuendo i sintomi, ma senza impattare sulla sopravvivenza.

Oggi assistiamo a un enorme progresso dal punto di vista terapeutico grazie all’immunoterapia, ma rimane prioritario adottare un approccio multidisciplinare nel percorso diagnostico-terapeutico e assistenziale del carcinoma cutaneo a cellule squamose in fase avanzata, coinvolgendo e riunendo figure con competenze specialistiche differenti e complementari (tra cui, dermatologo, anatomopatologo, chirurgo, radioterapista, oncologo medico, psico-oncologo), capaci di seguire il paziente sotto ogni aspetto e in tutte le fasi della malattia.

Avv. Michele Ametrano

(Foto Repubblica)

Fonti:

• The Skin Cancer Foundation. Website: www.skincancer.org

• Danny Rischin, Nikhil I. Khushalani, Chrysalyne D. Schmults, Alexander Davis Guminski, Anne Lynn S. Chang, Karl D. Lewis et al. – “Phase II study of cemiplimab in patients with advanced cutaneous squamous carcinoma: Longer follow-up” in Journal of Clinical Oncology by American Society of Clinical Oncology (2020). Link: https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.10018

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