Una speranza per i pazienti con glioblastoma caratterizzato da iperattività mitocondriale

Un recente studio condotto presso la Columbia University offre una speranza per i pazienti affetti da glioblastoma caratterizzato da iperattività mitocondriale, i quali potrebbero essere trattati efficacemente con farmaci mirati in grado di bloccarne il metabolismo

Come è noto, il glioblastoma costituisce il più comune, aggressivo e letale tumore cerebrale primario negli individui adulti. Solitamente si localizza negli emisferi cerebrali, ma può insorgere nell’intero sistema nervoso centrale. Per i pazienti cui sia stato diagnosticato, la prognosi risulta quasi sempre infausta e la sopravvivenza mediana è soltanto di 15 mesi.

Un recente studio condotto presso la Columbia University di New York – pubblicato sulla rivista Nature Cancer – ha dimostrato che il 20% dei glioblastomi è alimentato da cellule mitocondriali iperattive. In virtù di questa scoperta, tali gravi neoplasie potrebbero essere trattate utilizzando i farmaci inibitori dell’attività dei mitocondri. Attualmente, alcuni di questi farmaci sono già disponibili, altri si trovano ancora in fase sperimentale.

A dirigere questa importante ricerca sono stati Antonio Iavarone (docente di neurologia) e Anna Lasorella (docente di pediatria), entrambi membri dell’Institute for Cancer Genetics presso la Columbia University.

Prima di entrare nel dettaglio dello studio, è opportuno – ai fini di una migliore comprensione dell’argomento – rammentare che i mitocondri costituiscono la principale fonte di energia delle cellule. Si trovano all’interno delle “cellule eucariotiche” (quelle che possiedono un nucleo contenente il DNA con l’informazione ereditaria). In particolare, i mitocondri sono “organelli” (o “organuli”) cellulari (ossia, strutture delimitate da una membrana), immersi nel citoplasma (un mezzo fluido semisolido, costituito in gran parte di acqua, che riempie l’intera cellula e contiene un enorme numero di microstrutture responsabili della funzionalità della cellula medesima).

Come accennato, i mitocondri sono considerati la centrale energetica della cellula. Infatti, al loro interno avviene la respirazione cellulare, con cui sono in grado di produrre notevoli quantità di una particolare molecola, chiamata ATP (Adenosina Tri-Fosfato) – una sorta di combustibile della maggior parte dei processi metabolici – che ha il compito di fornire alle cellule l’energia necessaria per svolgere qualsiasi tipo di lavoro biologico.

In verità, secondo quanto è emerso da recenti studi, la produzione di energia non costituisce l’unica funzione dei mitocondri. Infatti, essi svolgono anche un importante ruolo di controllo nello sviluppo delle cellule staminali. Inoltre, le trasformazioni morfologiche dei mitocondri influenzano fortemente il processo di neurogenesi (ossia, lo sviluppo dei neuroni).

Lo studio citato ha dimostrato che il glioblastoma può essere classificato in quattro sottogruppi biologici. Due di essi ricapitolano le funzioni attive nel cervello normale, rispettivamente le cellule staminali o i neuroni. Gli altri due sottogruppi includono i tumori mitocondriali e un gruppo di tumori con attività metaboliche multiple che sono estremamente resistenti alle attuali terapie.

La scoperta è stata favorita dai recenti progressi nelle analisi effettuate sulle singole cellule tumorali, che hanno consentito ai ricercatori di comprendere – per ogni cellula – l’attività biologica di migliaia di cellule di una singola neoplasia.

Complessivamente, gli scienziati hanno caratterizzato le proprietà biologiche di 17.367 singole cellule da 36 diversi tumori.

Valendosi dei dati disponibili, i ricercatori – in luogo dei più comuni metodi identificativi di segnatura genetica – hanno elaborato un innovativo approccio computazionale per identificare i processi biologici fondamentali attivi o i percorsi nelle cellule, pervenendo alla classificazione di ogni singola cellula tumorale sulla base della biologia reale che la sostiene.

Come anticipato, in uno dei sottogruppi dei tumori cerebrali – appunto, il sottotipo mitocondriale (che rappresenta circa un quinto dei glioblastomi) – la crescita incontrollata delle cellule tumorali dipende da un surplus di energia prodotta dai mitocondri.

Trattasi di una scoperta di rilevante importanza, in quanto le neoplasie cerebrali mitocondriali potrebbero essere trattate impiegando farmaci in grado di contrastare questa iperproduzione di energia; verrebbe così a configurarsi un virtuoso esempio di medicina personalizzata in base alla patologia di ogni singolo paziente.

Tra i farmaci attualmente in uso per ridurre l’eccesso di energia proveniente dai mitocondri, lo studio cita la Metformina (il farmaco prescritto più comunemente per il trattamento del diabete di tipo 2) che esercita un’azione anti-mitocondriale.

In effetti, uno studio pubblicato nel 2015 sulla rivista Plos One ha evidenziato – all’esito delle sperimentazioni compiute – le proprietà antitumorali della metformina, dimostrando che tale molecola diminuisce la produzione di ATP mitocondriale e riduce la proliferazione delle cellule tumorali, arrestandone il ciclo cellulare, favorendone l’autofagia, l’apoptosi e la morte cellulare in vitro.

Come dichiarato da Antonio Iavarone in una recente intervista rilasciata a Panorama, “Da pochi anni sono stati sintetizzati nuovi inibitori sperimentali: un farmaco noto come IACS-010759, per esempio, blocca un meccanismo della catena respiratoria mitocondriale. Nel nostro studio lo abbiamo usato con successo in studi preclinici contro il glioblastoma mitocondriale”. 

Per selezionare tra i pazienti affetti da glioblastoma coloro che hanno maggiori possibilità di risposta clinica a questo farmaco, è necessario procedere alla sequenza dell’RNA per identificare l’attività dei meccanismi mitocondriali nel tumore.

I risultati relativi al sottogruppo mitocondriale dei pazienti con tumore al cervello sono molto incoraggianti. Inoltre, la nuova classificazione dei glioblastomi suggerisce validi spunti e suggerimenti sul modo di aggredire gli altri tre sottogruppi.

Oggi, applicando le medesime tecniche di indagine ai dati relativi ad altre neoplasie maligne (diverse dal glioblastoma), si cerca di comprendere se un sottotipo mitocondriale con le medesime caratteristiche esista in altri tipi di tumori maligni. In questo eventuale caso, i farmaci impiegati per il trattamento del cancro mitocondriale al cervello potrebbero risultare efficaci nel sottotipo mitocondriale di altri tumori (ad esempio, il cancro al polmone).

L’analisi molecolare di ogni singola cellula apre nuove prospettive per la comprensione dei tumori. Adesso è possibile estendere questi studi clinici a gruppi più ampi di pazienti, perché possono essere identificati i malati affetti da neoplasie caratterizzate da elevata attività mitocondriale, indipendentemente dalle alterazioni genetiche dei tumori.

In futuro, questo innovativo approccio potrebbe condurre alla identificazione di molti più punti in comune tra i diversi tipi di cancro, indipendentemente dal tessuto di origine. Questo consentirebbe di sottoporli a trattamenti sempre più mirati, in grado di bloccarne il metabolismo e le caratteristiche biologiche che li alimentano.

Avv. Michele Ametrano

Fonti:

• Julie Sesen, Perrine Dahan, Sarah J. Scotland, Estelle Saland, Van-Thi Dang, Anthony Lemarié, Betty M. Tyler, Henry Brem, Christine Toulas, Elizabeth Cohen-Jonathan Moyal, Jean-Emmanuel Sarry, Nicolas Skuli – “Metformin Inhibits Growth of Human Glioblastoma Cells and Enhances Therapeutic Response” in Plos One (2015). Link: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0123721
• COLUMBIA UNIVERSITY IRVING MEDICAL CENTER – “One in five brain cancers fueled by overactive mitochondria”. Website: cuimc.columbia.edu or columbiadoctors.org
• Luciano Garofano, Simona Migliozzi, Young Taek Oh, Fulvio D’Angelo, Ryan D. Najac, Aram Ko, Brulinda Frangaj, Francesca Pia Caruso, Kai Yu, Jinzhou Yuan, Wenting Zhao, Anna Luisa Di Stefano, Franck Bielle, Tao Jiang, Peter Sims, Mario L. Suvà, Fuchou Tang, Xiao-Dong Su, Michele Ceccarelli, Marc Sanson, Anna Lasorella e Antonio Iavarone – “Pathway-based classification of glioblastoma uncovers a mitochondrial subtype with therapeutic vulnerabilities” in Nature Cancer (2021). Link: https://www.nature.com/articles/s43018-020-00159-4

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