PALB2, il gene meno noto del cancro al seno

Il gene PALB2 non è molto conosciuto dai pazienti, ma le sue mutazioni possono aumentare il rischio di cancro al seno di una donna quasi quanto le mutazioni dei più noti BRCA1 e BRCA2

Per anni, le donne con casi di cancro al seno nelle loro famiglie sono state sottoposte a test per individuare eventuali mutazioni in due geni particolari: BRCA1 e BRCA2. Appartenenti alla famiglia degli oncocompressori, questi geni intervengono nei meccanismi di controllo del ciclo cellulare (in particolare BRCA2 è coinvolto nella riparazione dei tratti cromosomici danneggiati) e una loro mutazione può comportare un elevato rischio di contrarre una neoplasia. Negli ultimi tempi, tuttavia, stanno diventando sempre più frequenti le raccomandazioni a chi ha fatto i test prima del 2014 di sottoporsi di nuovo ai test genetici, per analizzare però il un gene diverso e meno conosciuto: il PALB2.

Il gene PALB2 ha importanti funzioni nel mantenimento del genoma e le persone che ne presentano mutazioni hanno un elevato rischio di contrarre il cancro al seno, quasi quanto coloro che presentano le più note mutazioni BRCA con un rischio cumulativo stimato del 14% entro i 50 anni e del 35% entro i 70. Proprio come le mutazioni BRCA, inoltre, le mutazioni PALB2 aumentano il rischio di contrarre tumori alle ovaie e al pancreas. Ma nonostante questo gene sia stato descritto per la prima volta nel 2006 e i rischi legati alle sue mutazioni quantificati nel 2014, i test genomici ad esso relativi sono ancora poco diffusi rispetto a quelli per i BRCA. Ad affermarlo è il dott. Peter Hulick, direttore medico del Mark R. Neaman Center for Personalized Medicine presso la NorthShore University HealthSystem di Evanston, Illinois, in un’intervista al New York Times.

“La valutazione del rischio per il cancro al seno ereditario deve andare oltre le mutazioni di BRCA1 e BRCA2 – afferma Hulick – e includere l’analisi di geni come PALB2. Aumentare la consapevolezza con medici e pazienti è fondamentale altrimenti molte valutazioni genetiche rischiano di essere incomplete”.  Come riporta lo stesso quotidiano, nella scorsa primavera un’importante associazione di categoria di genetisti medici, coordinata dal Dr. Douglas R. Stewart, ha pubblicato nuove linee guida per pazienti e medici, consigliando di sorvegliare le donne con mutazioni PALB2 in modo simile a quanto già avviene per i pazienti con mutazioni BRCA e che, a seconda delle storie familiari, le mastectomie potrebbero essere un’opzione per ridurre il rischio in alcune pazienti. A quest’associazione hanno fatto seguito prima l’American College of Medical Genetics and Genomics – che nella sua guida ha definito la mutazione PALB2 come il “terzo gene più importante del cancro al seno dopo BRCA1 e BRCA2” – e successivamente il National Comprehensive Cancer Network. Proprio Stewart, intervistato anch’egli dal NYT, afferma che PALB2 è talvolta indicato come “BRCA3, data la sua importanza nel rischio di cancro al seno”.

 “La realtà è che siamo tutti a rischio per qualcosa – continua Hulick – si tratta solo di sapere dove guardare. È un vero problema di consapevolezza. Ora le persone possono inserire i test PALB2 nel loro piano diagnostico ma non lo fanno ancora abbastanza”.

Le mutazioni BRCA come campanello d’allarme per il tumore al seno hanno ricevuto ampia eco mediatica nel 2013, quando l’attrice Angelina Jolie ha subìto una mastectomia profilattica dopo aver appreso di presentare queste mutazioni. Jolie era stata identificata come soggetto a rischio, in quanto sua madre aveva  avuto un cancro al seno ed era poi deceduta all’età di 56 anni per un cancro alle ovaie. Lo stesso non è avvenuto, però, per la quantificazione del rischio per le mutazioni PALB2 e questo, in parte, ne spiegherebbe la minore notorietà.

In particolare perché, secondo Hulick, non può essere una questione di costi. Storicamente, infatti, quando i test genetici erano più costosi, venivano eseguiti test su specifici target molto ristretti, ma oggi, sono molto più economici e per le donne con sospetto di cancro al seno vengono spesso effettuati ampi pannelli di screening, che includono PALB2 e altri geni. “Nonostante i costi ridotti e l’ampliamento delle raccomandazioni, però, i test genetici in generale non raggiungono ancora abbastanza donne”, conclude il direttore del Mark R. Neaman Center.

Secondo il National Cancer Institute, nel corso della loro vita, le donne hanno circa il 12% di possibilità di sviluppare il cancro al seno e l’1,2% di possibilità di sviluppare il cancro alle ovaie. I dati recenti della letteratura scientifica stanno sempre più rafforzando il concetto che un approccio diagnostico realmente efficace e che vada nella direzione della diagnosi precoce, non possa prescindere da un’analisi simultanea di più geni mediante l’utilizzo di un pannello multigenico all’interno di un percorso di consulenza oncogenetica.

FONTI:

• Kotsopoulos, J.; Sopik, V.; Rosen, B.; Fan, I.; McLaughlin, J.R.; Risch, H.; Sun, P. ; Narod, S.A.; Akbari, M.R. Frequency of germline PALB2 mutationsamongwomen with epithelialovariancancer. Fam. Cancer 2017, 16, 29–34
• Nepomuceno TC, De Gregoriis G, de Oliveira FMB, Suarez-Kurtz G, Monteiro AN, Carvalho MA. The Role of PALB2 in the DNA Damage Response and Cancer Predisposition. Int J Mol Sci. 2017 Aug 31;18(9):1886
• Pietragalla A, Arcieri M, Marchetti C, Scambia G, Fagotti A. Ovarian cancer predisposition beyond BRCA1 and BRCA2 genes. Int J GynecolCancer. 2020 Nov;30(11):1803-1810
• Daly MB, Pilarski R, Yurgelun MB, Berry MP, et al. NCCN Guidelines Insights: Genetic/Familial High-RiskAssessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, Version 1.2020. J NatlComprCancNetw. 2020 Apr;18(4):380-391

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